Gabapentina preoperatoria en el tratamiento del dolor de miembro fantasma posamputación
Gabapetin in the treatment of phantom limb pain after amputation
M Jordá-Llona a, P Fenollosa-Vázquez b, JI Blanes-Mompó c, J Vaqué-Urbaneja d
a Médico adjunto. Servicio de Rehabilitación. Hospital Universitario Dr. Peset.
b Médico adjunto. Unidad del Dolor. Hospital Universitario La Fe.
c Médico adjunto. Servicio de Cirugía Vascular. Hospital Universitario Dr. Peset.
d Médico adjunto. Servicio de Cirugía General. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España.
a Médico adjunto. Servicio de Rehabilitación. Hospital Universitario Dr. Peset.
b Médico adjunto. Unidad del Dolor. Hospital Universitario La Fe.
c Médico adjunto. Servicio de Cirugía Vascular. Hospital Universitario Dr. Peset.
d Médico adjunto. Servicio de Cirugía General. Hospital Universitario La Fe. Valencia. España.
Palabras Clave
gabapentina, dolor del miembro fantasma, prevención.Keywords
gabapentin, phantom limb pain, prevention.Resumen
Introducción. La incidencia del dolor de miembro fantasma (DMF) tras la amputación es elevada y existen frecuentes fracasos en su tratamiento. Sería importante un nuevo enfoque en el manejo de los pacientes amputados que incluya un modelo preventivo del dolor, especialmente cuando la cirugía se realiza de manera programada. Material y métodos. Se trata de un estudio de cohortes ambispectivo que compara una cohorte histórica de amputados vasculares (año 2002) con una cohorte de intervención prospectiva (año 2003) tras la incorporación de gabapentina, desde el preoperatorio, al protocolo analgésico quirúrgico. Resultados. El número final de pacientes fue 28 en la cohorte en control y 30 en la cohorte de intervención. La incidencia de DMF en el posoperatorio inmediato se registró en el 75 % de los controles y en el 60 % del grupo intervención, y a los 3 meses en el 75 % y el 40 % respectivamente (p = 0,001). Considerando como resultado una disminución de la escala visual analógica (EVA) en un 30 %, las diferencias fueron significativas a los 3 meses y el número necesario para tratar (NNT) fue de 2,63. Considerando como evento final una EVA inferior a 30 mm, las diferencias fueron significativas a los 90 días y el NNT fue de 2,04. En el análisis multivariante (respuesta EVA < 30) el modelo final sólo incluyó la variable grupo. La dosis de gabapentina más frecuente fue de 900 mg/día (de 300 a 1.800 mg/día). Los efectos secundarios comunicados (23,3 %) fueron leves. Conclusión. Los resultados obtenidos, con una disminución de la incidencia y de la intensidad del dolor a los 3 meses, podrían convertir a la gabapentina preoperatoria en una alternativa terapéutica para el DMF, si bien para confirmar esta afirmación, se estima necesaria la realización de estudios doble-ciego.Abstract
. The incidence of phantom limb pain (PLP) after amputation is high and there are frequent failures in its treatment. A new approach in the management of patients with amputations that includes a preventive model of pain, especially when the surgery is scheduled would be important. Material and methods. An ambispective cohort study was conducted, comparing a historical cohort of vascular amputation surgery patients in the year 2002 with a prospective interventional cohort of patients amputated in 2003, following gabapentin introduction to the surgical analgesic protocol from the preoperative period. Results. The final number of patients was 28 in the control cohort and 30 in the intervention cohort. The incidence of PLP in the immediate postoperative period was 75 % among the controls and 60 % in the intervention cohort, while after 3 months the incidence was 75 % and 40 %, respectively (p = 0.001). Considering a reduction in visual analog scale (VAS) score of 30 % as result, the differences were found to be significant at 3 months, and the number needed to treat (NNT) was 2.63. Considering a VAS score of < 30 mm as end event, the differences were seen to be significant at 90 days, and the NNT was 2.04. In the multivariate analysis (response VAS < 30), the final model only included the variable group. The most frequent gabapentin dose was 900 mg/day (300 to 1,800 mg/day). The reported side effects (23.3 %) were mild. Discussion. The results obtained, with a decrease in the incidence and severity of pain after 3 months, could define preoperative gabapentin as a treatment alternative for PLP. However, the conduction of double blind studies is needed to confirm this.Artículo
INTRODUCCIÓNEl dolor crónico afecta a millones de personas en todo el mundo, reduce la calidad de vida del individuo y su capacidad laboral y aumenta la necesidad de cuidados médicos1. Dentro de los síndromes de dolor crónico, el dolor neuropático, debido a su variada etiología y sus complejos mecanismos fisiopatológicos, destaca por su difícil manejo; las posibilidades terapéuticas utilizadas hasta la actualidad son muy variadas y, en muchos casos, con pobres resultados.En los pacientes que sufren amputación de un miembro, es frecuente la presencia de dolor de muñón, es decir, localizado en la región de la amputación en partes corporales existentes. El dolor de muñón que ocurre en el posoperatorio inmediato, como cualquier otro dolor posquirúrgico, tiende a desaparecer en pocas semanas. Sin embargo, en algunos amputados el dolor persiste tras la curación de la herida quirúrgica por diversas causas (neuroma de amputación, trastornos vasculares, hiperestesia cicatricial, infecciones locales, etc.).
Definimos el dolor de miembro fantasma (DMF) como la percepción de sensaciones dolorosas en la parte del cuerpo perdida. Tras las amputaciones, la incidencia de dolor neuropático en su forma de DMF es muy elevada y alcanza cifras del 72 al 85 %2-4. Pero además, la literatura describe un alto índice de fracasos en su tratamiento una vez establecido el dolor en el posoperatorio. Por todo ello, está justificada la necesidad de buscar un nuevo enfoque en el manejo de los amputados, como ya propuso Watson5 para el dolor neuropático, que pase por un modelo preventivo del dolor6, sobre todo cuando la cirugía se realiza de manera programada.
El concepto de preemptive analgesia o analgesia preventiva fue descrito por Crile7 a principios del siglo pasado y Kissin8 la define como “el tratamiento antinociceptivo que previene el establecimiento de procesamientos alterados de estímulos aferentes que provocan una amplificación del dolor posoperatorio”. Existen estudios animales que muestran cómo la neuroplasticidad inducida por estímulos debidos a lesión puede ser “prevenida” con la administración de agentes analgésicos antes de la cirugía9. Sin embargo, los resultados de los estudios clínicos que se han realizado en relación al valor de la analgesia preventiva son contradictorios. Las alternativas de prevención del DMF han de basarse en la posibilidad de interferir en sus mecanismos de producción y en los mecanismos que contribuyen a su mantenimiento y perpetuación10. Se han realizado estudios mediante técnicas de bloqueo epidural, bloqueo de troncos nerviosos y fármacos que intervienen en la reorganización cortical, pero los resultados descritos en la literatura son dispares.
La gabapentina fue comercializada en Estados Unidos en 1993 como terapia antiepiléptica en adultos, pero posteriormente ha sido utilizada para otras indicaciones distintas a la epilepsia11,12 y en el año 2001 fue reconocida su indicación para el tratamiento del dolor neuropático en España. Este fármaco, por un doble mecanismo de acción, sería hipotéticamente capaz de actuar en la prevención del DMF, ya que mediante el bloqueo de los canales de calcio suscita una disminución de la excitabilidad neuronal y, por otra parte, interviene en el sistema gabérgico promoviendo un aumento de la síntesis del ácido gamma aminobutírico y un descenso del glutamato (mecanismos implicados en la reorganización cortical). Con estas bases, se planteó un trabajo clínico con el objetivo de determinar si la inclusión de gabapentina desde el preoperatorio en el protocolo de analgesia habitual provocaba una disminución de la incidencia de DMF en pacientes amputados de origen vascular o, en el caso de desarrollarse, producía una disminución de la intensidad del dolor referido en los tres meses siguientes a la amputación.
MATERIAL Y MÉTODOSSe realizó un estudio de cohortes ambispectivo en el Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia (España) que comparó un grupo de controles históricos constituido por pacientes amputados por problemas asociados a enfermedad vascular periférica y/o diabetes en el año 2002 e incluidos en el protocolo de seguimiento de enfermos amputados del Servicio de Rehabilitación, con un grupo intervención constituido por los pacientes amputados a partir de la incorporación de la gabapentina al protocolo en enero de 2003 hasta la finalización del periodo de estudio en diciembre del mismo año. Los criterios de inclusión y exclusión aparecen en la tabla 1.
TABLA 1. Criterios de inclusión y exclusión
Todos los controles históricos siguieron la pauta de analgesia habitual de posoperatorio del Servicio de Cirugía Vascular (tabla 2). Los pacientes del grupo intervención siguieron el mismo protocolo analgésico de dolor posquirúrgico, pero con la incorporación de la gabapentina preoperatoriamente desde el ingreso del paciente o desde el momento en que se decidió la amputación por la evolución de la patología del paciente (falta de resolución de las úlceras, infección no controlada, fracaso en la cirugía de bypass, etc.). La administración del fármaco se realizó según la siguiente pauta hasta alcanzar una dosis mínima de 900 mg: el primer día: 300 mg noche; el segundo día: 300 mg mediodía y noche y el tercer día: 300 mg mañana, mediodía y noche.
TABLA 2. Pauta de analgesia para cirugía vascular en el posoperatorio inmediato
La medida de resultado primaria fue la valoración del dolor por el propio paciente utilizando una escala visual analógica (EVA) de 0 a 100 mm. Las valoraciones fueron realizadas, siempre por el mismo examinador, en el preoperatorio (sólo grupo intervención), el posoperatorio inmediato (entre 1 y 4 días poscirugía), al mes y a los tres meses de la amputación.
El cálculo del tamaño muestral se realizó para estimar una diferencia de al menos 30 mm en la EVA entre ambos grupos, para un riesgo µ del 5 % y µ del 20 %. Para su estimación utilizamos la media y la desviación estándar de la muestra utilizada por Bone et al13 en su ensayo clínico sobre gabapentina y DMF. El resultado obtenido fue de 13 pacientes en cada grupo; sin embargo, en la práctica se optó por incluir a todos los pacientes incluidos en el protocolo.
Para la comparación de variables entre ambos grupos se utilizaron, para las discretas el µ2 o la prueba exacta de Fisher, y para las continuas la T de Student o la U de Mann-Whitney en función del cumplimiento de la normalidad. Se midió la magnitud de la asociación mediante la estimación del riesgo relativo, el riesgo atribuible y el esfuerzo terapéutico (número necesario para tratar [NNT]). Se calcularon las curvas de supervivencia del dolor comparándolas mediante Log-Rank test y se realizó un análisis multivariante mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Se consideró estadísticamente significativa una p < 0,05. Para el análisis estadístico se utilizó el programa informático SPSS (Statistical product and Service Solutions), versión 11.0.
RESULTADOSCaracterísticas de la muestra
El número de pacientes participantes fue de 28 en el grupo control y 30 en el grupo intervención. De los 30 casos, 5 pacientes (16,6 %) no finalizaron el estudio debido a: efectos secundarios (n = 2), inicio de crisis tonicoclónicas que fueron tratadas con otro antiepiléptico (n = 1), éxitus (n = 1) y falta de seguimiento en consultas (n = 1). En todos ellos la pérdida tuvo lugar en el periodo de tiempo entre la valoración del posoperatorio agudo y la revisión del mes. Ambas cohortes fueron comparables en cuanto a las características de la muestra (tabla 3).
TABLA 3. Características de la muestra
Fig. 1.—Dolor espontáneo en revisión 1.ª semana y a los 3 meses. Mixto: dolor de miembro fantasma y muñón doloroso.
Sensación de miembro fantasmaLa incidencia de sensación de miembro fantasma fue elevada en ambos grupos y afectó a 25 de los pacientes de cada cohorte (89,3 % de controles y 83,3 % de casos) en el posoperatorio agudo. En las revisiones posteriores, la disminución fue más evidente en el grupo de casos, que se redujo a 16 pacientes (64 %), persistiendo en 24 pacientes (85,7 %) del grupo control. Las diferencias a los 3 meses no alcanzaron la significación estadística (p = 0,06).Dolor de miembro fantasmaLa incidencia de DMF (fig. 2) en el posoperatorio inmediato fue de 21 pacientes (75 %) en el grupo control y de 18 (60 %) en el grupo tratado con gabapentina. A los 3 meses los afectados del grupo caso disminuyeron a 10 (40 %), mientras que en el grupo control la cifra permaneció invariable en 21 (75 %), encontrándose diferencias estadísticamente significativas a los 3 meses (p = 0,001).
Fig. 2.—Prevalencia de dolor de miembro fantasma en revisiones 1, 2 y 3.
Fig. 3.—Curva de supervivencia de la escala visual analógica al 30 %.
Fig. 4.—Curva de supervivencia de la escala visual analógica (EVA) inferior a 30 mm.
TABLA 4. Magnitud del efecto
En el análisis multivariante mediante la regresión de Cox se ha considerado como variable respuesta la consecución de una EVA < 30 en los distintos controles realizados, incluyendo como variables de control en el modelo de riesgos proporcionales el grupo, la edad, el sexo, la presencia de dolor antes de la amputación, el tipo de anestesia y el nivel de amputación.
El modelo final, obtenido por el procedimiento de exclusión secuencial, sólo incluyó la variable grupo (tabla 5).
TABLA 5. Análisis multivariante
La medicación analgésica concomitante fue comparable en los dos grupos en el posoperatorio agudo. Se observó una tendencia a disminuir el consumo de analgésicos en el grupo tratado con gabapentina, hasta quedar sin tratamiento en el 80 % de los pacientes en la revisión de los tres meses, frente a un 29,6 % de los pacientes del grupo control. Las diferencias fueron prácticamente significativas en el control del primer mes (p = 0,05) y claramente significativas a los tres meses (p = 0,003).
La gabapentina provocó como efecto secundario más frecuente la somnolencia (7 casos) y en dos de ellos se acompañó de obnubilación y desorientación. En 5 de estos pacientes no fue necesario retirar el fármaco.
DISCUSIÓNEn la práctica clínica es más fácil controlar un dolor en sus comienzos que cuando está establecido15, pero además, las bases de la preemptive analgesia16 establecen que cuando un analgésico es administrado antes del estímulo doloroso, la consecuente percepción del dolor es prevenida, retrasada o atenuada en mayor proporción que cuando se administra el analgésico tras el estímulo doloroso.
Se han realizado intentos de prevención del DMF basados en la administración epidural preoperatoria de opiáceos y/o anestésicos con resultados contradictorios. Estudios como los de Bach et al17 y Jahangiri et al18 obtienen buenos resultados en cuanto a disminución de la incidencia de DMF en los pacientes en el posoperatorio18 y a los 6 meses17-20. Sin embargo, posteriormente, Nikolajsen et al20y Lambert et al21 en estudios aleatorizados obtienen cifras similares al curso natural del DMF. Los estudios realizados con infusión continua de anestésicos en catéteres directamente en el nervio periférico también son contradictorios. Morey et al22, Lambert et al21 y Elizaga et al23 en diferentes estudios concluyen que esta técnica se muestra eficaz en la reducción del dolor posquirúrgico inmediato, pero no pudieron demostrar la capacidad de prevención del DMF. Otros estudios sí refieren en sus resultados menor incidencia, pero presentan limitaciones como muestras de pequeño tamaño, ausencia de aleatorización o estar basados en revisiones retrospectivas24,25.
Esta controversia de resultados en la analgesia preventiva para el dolor posamputación contrasta con la evidencia experimental que ha demostrado los cambios que acontecen en el sistema nociceptivo tras la lesión del nervio. La discrepancia de los resultados experimentales y clínicos probablemente se deba a la complejidad de circunstancias que confluyen en los pacientes reales y que pueden influir en los resultados, mientras que en laboratorio estos factores suelen estar controlados. También se ha sugerido que los tiempos de analgesia deberían ser más extensos en el periodo perioperatorio26.
Nuestra población de estudio es comparable a la de estudios como los de Jensen et al2 y Nikolajsen et al3 en cuanto a etiología, edad y sexo. Comparando con estos estudios, el grupo control coincide con sus resultados en cuanto a incidencia de DMF y su evolución en el tiempo. Sin embargo, el grupo caso muestra un descenso en las cifras de DMF hasta el 40 %, con diferencias significativas. El hecho de que la incidencia de DFM en el posoperatorio agudo no muestre diferencias significativas podría deberse a que el diseño del estudio no tiene poder estadístico para esta afirmación, puesto que para este resultado el tamaño muestral no fue suficiente.
En nuestro estudio, al aumentar el tamaño muestral se podrían obtener resultados estadísticamente significativos con valores clínicamente no relevantes, por lo que se mantuvo como principal resultado tanto una reducción del valor de la EVA en un 30 % como alcanzar una EVA inferior a 30 mm.
En el tratamiento del dolor neuropático, el tiempo que tarda la gabapentina en conseguir su efecto terapéutico suele ser como mínimo de dos semanas, ya que las características intrínsecas del fármaco obligan a una titulación paulatina para evitar efectos indeseados. Ahn et al27 y To et al28, en pacientes con dolor neuropático secundario a lesión medular, alcanzaron beneficios entre las semanas 2 y 4 y la mejoría se incrementó paulatinamente hasta el sexto mes. Bone et al13, en su ensayo clínico con gabapentina en DMF, objetiva una diferencia de la EVA significativa frente a placebo a partir de la sexta semana de tratamiento, encontrándose la media de la EVA en sus pacientes en este momento por debajo de 30 mm. La mayor rapidez del efecto terapéutico en nuestros pacientes podría deberse a la precocidad en la administración de la gabapentina o a diferencias en la muestra, ya que los pacientes de Bone et al13 fueron seleccionados con DMF de más de 6 meses de evolución y resistente a otras terapias previas.
Estudios recientes14 sugieren que unas reducciones del 30 % en las escalas numéricas para medición del dolor son clínicamente importantes. En nuestro estudio este descenso lo obtenemos a los 3 meses en un 50 % del grupo control y en un 88 % de los pacientes tratados con gabapentina. Con este resultado, la eficiencia del fármaco valorada mediante el NNT sería de 2,63, similar a la obtenida para este mismo fármaco en estudios sobre neuropatía diabética29 o neuralgia posherpética30. Si comparamos con la eficiencia de otros fármacos en el DMF31, sería superada por la morfina, pero no por la lidocaína.
Respecto a las dosis utilizadas de gabapentina, en nuestra muestra la dosis más frecuente en todas las revisiones del mes y los 3 meses fue de 900 mg/día, oscilando el rango entre 900 y 1.800 mg/día. Estas dosis se muestran ligeramente inferiores a las habituales en la literatura (900-2.400 mg/día)13,32,33. Pero hay que tener en cuenta que la muestra la componen pacientes de edad avanzada, con pluripatología y habitualmente polimedicados, por lo que se intentó mantener la mínima dosis que fuese eficaz para controlar el dolor con una intensidad leve (EVA < 30 mm) prefiriendo no eliminar completamente el dolor a provocar la aparición de posibles efectos secundarios.
Los tratamientos farmacológicos para el dolor neuropático suelen acompañarse de frecuentes efectos adversos, no sólo por la medicación específica, sino porque muchos de los pacientes son de avanzada edad, con comorbilidad añadida y toman otras medicaciones34. Las ventajas de la gabapentina frente a otros antiepilépticos tradicionales incluyen su baja toxicidad y la relativa escasez de efectos adversos. Los más frecuentes son: somnolencia, mareo, cefalea, ataxia, fatiga, náuseas y molestias gastrointestinales29,30,35. En la literatura27,32,36,37 los porcentajes de efectos adversos oscilan entre el 20 y el 35 %, pero habitualmente no obligan a la retirada del fármaco por ser leves y de naturaleza pasajera. En este estudio también la tolerancia de la gabapentina fue buena, con un 23,3 % de efectos secundarios. El más frecuente fue la somnolencia en 7 casos y en dos de ellos se acompañó de obnubilación y desorientación. En 5 de los casos los pacientes terminaron el estudio con buena tolerancia del fármaco, por lo que no fue necesaria la retirada del mismo.
Una de la principales limitaciones de este estudio es el corto periodo de seguimiento de los pacientes, dado que la historia natural del DMF presenta modificaciones del dolor disminuyendo espontáneamente en intensidad y frecuencia a lo largo de los dos primeros años posamputación4. Sin embargo, se consideró adecuado el seguimiento de tres meses por dos razones. La primera porque es en estos meses cuando mayor prevalencia e intensidad alcanza el DMF, por lo que un tratamiento efectivo aportaría al paciente una mejoría cuando la repercusión del dolor es más importante tanto a nivel físico como psicológico y, además, evitaría la temida cronificación del dolor. Y en segundo lugar, porque en otros estudios con estos pacientes (amputados vasculares, de avanzada edad y con pluripatología) el número de pérdidas por éxitus es muy elevado en seguimientos a 6 y 12 meses (24 %17, 40 %20), al igual que las pérdidas por falta de seguimiento (33,3 %38). En este estudio no se han analizado los datos por “intención de tratar” por ser las pérdidas de la muestra inferiores al 20 % (16,6 %).
Pese al carácter histórico de los controles de este estudio, la obtención de los datos necesarios fue completa gracias a los protocolos de seguimiento de amputados del Servicio de Rehabilitación que se adjuntan a la historia clínica y además se realizó una regresión de Cox multivariante para el control de posibles factores de confusión. Sin embargo, sería necesaria la realización de un ensayo clínico.
Otro factor a tener en cuenta sería la posibilidad de administrar el fármaco en el posoperatorio agudo en aquellos pacientes en que no fuese posible hacerlo previamente a la cirugía, ya que una revisión actualizada sobre preemptive analgesia39 plantea dudas del beneficio de la analgesia preventiva prequirúrgica frente a la posquirúrgica en una revisión sistemática de ensayos clínicos.
Como resumen podemos considerar que posiblemente la efectividad del tratamiento con gabapentina que se obtiene en este estudio para conseguir como resultado final una ausencia de dolor o un dolor leve sea debida a la administración preoperatoria del fármaco, ya que en el periodo posoperatorio agudo se observa una disminución en la intensidad del dolor quirúrgico posamputación y en la evolución, un descenso de la intensidad del DMF que es superior y de inicio más precoz que con la terapia analgésica convencional. Estos resultados indican que la analgesia preventiva con gabapentina en pacientes con amputación mayor de miembro inferior podría atenuar o prevenir el desarrollo de los cambios fisiopatológicos neuronales que siguen a la amputación y están implicados en el desarrollo del dolor fantasma.
Por último, hay que añadir que los resultados anteriormente expuestos, junto con la sencillez de la administración, la tolerabilidad y la seguridad del fármaco, podrían convertir a la gabapentina en una alternativa terapéutica de primer orden para el DMF mediante su introducción preoperatoria, si bien para aceptar esta afirmación se estima necesaria la realización de estudios doble-ciego.
Este estudio ha sido llevado a cabo con ayuda de una beca de investigación de Laboratorios Pfizer.
AGRADECIMIENTOSLos autores agradecen a los Servicios de Rehabilitación y Cirugía Vascular del Hospital Dr. Peset su confianza en este proyecto y su apoyo durante el desarrollo del mismo.
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