osificación heterotópica

Actualización sobre el diagnóstico y tratamiento de la osificación heterotópica

An update on the diagnosis and management in heterotopic ossification

N Medina-Gálvez ^a, MD García-Manzanares ^a, T Pedraz-Penalva ^b, D Tornero-Jiménez ^a, M Sunyer-Catllà ^a, R González-Martínez <sup>a

a</sup> Servicio de Rehabilitación. Hospital Clínico Universitario de San Juan. San Juan de Alicante. Alicante. España.
^b Servicio de Reumatología. Hospital General Universitario de Alicante. España.

Palabras Clave

osificación heterotópica, tratamiento farmacológico, cirugía, rehabilitación, radioterapia.

Keywords

heterotopic ossification, drug therapy, surgery, rehabilitation, radiotherapy.

Resumen

Objetivo. La osificación heterotópica (OH) es una complicación vinculada a diversas patologías que origina una alteración funcional significativa hasta en el 20 % de los casos. El auge de la cirugía protésica en las últimas décadas incrementa su repercusión. Se trata, por tanto, de una patología relevante frente a la que tenemos una actitud diagnóstica y terapéutica controvertida. El objetivo de este artículo es revisar los estudios publicados y establecer unas recomendaciones basadas en estos y en la experiencia de un grupo de especialistas integrado por los Servicios de Rehabilitación, Medicina Nuclear y Oncología Radioterápica de nuestro hospital. Estrategia de búsqueda. Se ha realizado una revisión de los artículos publicados entre los años 1991-2006 en las principales bases de datos (Medline, Biomedical Reference Collection Comprenhensive, MedicLatina, Cochrane, Scopus, PeDro). Síntesis de resultados y conclusiones. Se han hallado 1.932 artículos de los que se han seleccionado 215. En todas las revisiones se incide sobre el papel fundamental de la prevención. La indicación de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la radioterapia en la profilaxis primaria y secundaria de la OH es la única intervención avalada por un nivel de evidencia A. La resección de la OH en la fase madura de la misma parece la única opción terapéutica actualmente disponible. Se recomienda asociar la administración de AINE, radioterapia o incluso bifosfonatos para mejorar los resultados de la cirugía.

Abstract

Objective. Heterotopic ossification (HO) is a complication related to several diseases with significant functional repercussion in up to 20 % of the cases. The increase of prosthetic surgery in the last decades has increased its incidence. Therefore, this is a relevant disease in which there is no consensual diagnostic and therapeutic attitude. The objective of this article is to review the studies published and establish some recommendations based on these and on the experience of a group of specialists forming part of the Rehabilitation, Nuclear Medicine and Radiotherapist Oncology Departments of our hospital. Search strategy. We have reviewed the articles published between 1991-2006 in the main databases (Medline, Biomedical Reference collection comprehensive, MedicLatina and Cochrane, Scopus, PeDro). Synthesis of results and conclusions. A total of 1,932 articles were found, 215 of which were selected. All these studies stress the fundamental role of prevention. Nonsteroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and radiotherapy are the only interventions endorsed by an A evidence level in primary and secondary prevention of HO. Resection of the ossification seems to be the only therapeutic option available at present in the mature phase. It is recommended to associate NSAIDs , radiotherapy or even bisphosphonates to improve the results of the surgery.

Artículo

INTRODUCCIÓNLa osificación heterotópica (OH) consiste en la formación de hueso lamelar maduro en zonas de tejido blando no relacionadas con el esqueleto, en su mayoría situadas alrededor de las grandes articulaciones¹. Miositis osificante, fibromiopatía neurógena osificante, paraosteoartropatía u osificación pararticular² son otros términos empleados para denominar este proceso. Aparece con frecuencia en pacientes con espondilitis anquilosante, hiperostosis esquelética idiopática difusa, personas sometidas a una artroplastia (cadera, rodilla, hombro o codo), pacientes con lesión de la médula espinal y/o lesión cerebral, lesiones traumáticas, contusiones musculares, quemaduras, enfermedades de la neurona motora inferior y trastornos hereditarios¹. La presencia de hueso ectópico es un hallazgo radiológico común en los pacientes sometidos a una artroplastia. La frecuencia de la OH tras artroplastia de cadera oscila entre el 16 y el 53 %; en pacientes con una lesión medular aparece entre el 20-25 %, y en personas con lesiones cerebrales entre el 10 y el 20 %². Alrededor del 20 % de los casos presentan limitación funcional³ y, de estos, entre un 8 y un 10 % presenta una discapacidad grave⁴.
A la vista de estos datos y del elevado número de intervenciones quirúrgicas ortopédicas realizadas, podemos imaginar la proporción nada desdeñable de personas con una limitación funcional atribuible a la presencia de una OH. Además, el riesgo de desarrollar una OH sintomática tras la cirugía se incrementa en aquellos pacientes que ya han presentado una previamente, sea sintomática o no⁵. Dada la actual controversia en cuanto a su diagnóstico y tratamiento, se ha realizado una revisión para posteriormente establecer unas recomendaciones con la colaboración de los servicios de Medicina Nuclear y Oncología Radioterápica (fig. 1).

Fig. 1.—Algoritmo diagnóstico-terapéutico. AINE: antiinflamatorios no esteroideos; CPK: creatin quinasa; FA: fosfatasa alcalina; OH: osificación heterotópica; PCR: proteína C reactiva; RMN: resonancia magnética nuclear; TC: tomografía computarizada; VSG: velocidad de sedimentación globular. *Recomendaciones consensuadas con los servicios de Medicina Nuclear y Oncología Radioterápica para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con osificación heterotópica (OH).

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDASe ha realizado una revisión bibliográfica acotada entre 1991 y 2006, en las siguientes bases de datos: Medline, Biomedical Reference Collection Comprehensive, MedicLatina, Cochrane, Scopus yPeDro. Las palabras clave utilizadas han sido: osificación heterotópica, tratamiento farmacológico, cirugía, rehabilitación, radioterapia. Con los términos clave empleados en la búsqueda bibliográfica se han encontrado 1.932 artículos de los cuales se han seleccionado 215 tomando como base la calidad de la evidencia científica aportada por la publicación y el tema específico tratado en cada uno de ellos, en ausencia de otros estudios más potentes. Entre los artículos seleccionados se encuentra un metaanálisis, 56 ensayos clínicos controlados randomizados, 73 ensayos clínicos y 17 artículos de revisión. La mayoría de las publicaciones que aportan un nivel de evidencia A versan sobre la utilización de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y/o radioterapia en el tratamiento de la OH.

ETIOPATOGENIALa fisiopatología de la OH no se conoce con detalle. Se inicia con una reacción inflamatoria en los tejidos blandos afectos y, simultáneamente, un aumento del flujo sanguíneo local. Aparece un infiltrado celular exudativo y, posteriormente, una proliferación fibroblástica acompañada de formación osteoide y depósitos de matriz ósea. El osteoide primitivo es depositado en las primeras dos semanas como pequeñas masas con un área de reacción mesenquimal fibroblástica en la periferia. Los osteoblastos producen tropocolágeno. Este se polimeriza para formar colágeno y segregar fosfatasa al-calina (FA). La FA rompe el pirofosfato, un componente que previene el depósito de calcio, precipita el calcio y mineraliza la matriz ósea ectópica⁶. Chalmers et al⁷ en 1975 describieron tres condiciones necesarias para la formación de la OH: presencia de células precursoras osteogénicas, un ambiente favorable y agentes inductores como las proteínas morfogenéticas óseas (BMP). Estas tres condiciones desencadenarían la transformación de células mesenquimales en células formadoras de hueso (osteoblastos). Las BMP² son citoquinas multifuncionales que pertenecen al factor de crecimiento de la familia Beta. A nivel muscular actúan sobre las células de la musculatura microvascular y las células madre mesenquimales (MSC). Estas últimas son precursoras primitivas capaces de diferenciarse, inducidas por las BMP, en diversos tipos celulares (osteoblastos, condrocitos, adipocitos, fibroblastos, células de músculo liso) y originar hueso ectópico durante los procesos de reparación tisular⁸. Los subtipos BMP2, BMP4 y BMP7 han sido reconocidos como potentes inductores de hueso.
CLÍNICALa OH puede cursar en fases precoces con signos inflamatorios locales, fiebre, dolor, aumento de la espasticidad y posteriormente con restricción articular, síntomas de compresión vascular, linfedema y úlceras de decúbito^1,2,9. Puede ser difícil diferenciar una OH incipiente de una trombosis venosa profunda por la similitud de los síntomas. Estas dos complicaciones pueden asociarse por el efecto masa y la inflamación local presentes en la OH, por la presencia de un estado de hipercoagubilidad descrito en algunos pacientes con lesión cerebral y/o medular^2,10,11.
DIAGNÓSTICODatos de laboratorioAlgunos parámetros de laboratorio contribuyen a realizar un diagnóstico de sospecha en un contexto clínico, pero son inespecíficos por sí solos. Los niveles de FA se elevan con la progresión de la OH, aunque en muchos pacientes la FA permanece normal durante la fase aguda de la OH y, en otros, su incremento se produce en el contexto de un traumatismo óseo o cirugía ortopédica que limita su interpretación⁸. No obstante, en pacientes sometidos a una intervención de una OH sintomática, la persistencia 12 semanas tras la cirugía de niveles de FA superiores a 250 UI/l y una velocidad de sedimentación globular (VSG) por encima de 35 mm/h¹² constituye un factor de riesgo predictivo de recidiva^13,14. Además de la elevación de la VSG, el incremento de los niveles de proteína C reactiva (PCR) tras la cirugía, también se ha considerado útil para monitorizar la fase inflamatoria de la osificación pararticular^15,16. La excreción en orina de 24 horas de PgE2 es un parámetro fiable de formación ósea, también utilizado para controlar la eficacia del tratamiento médico^2,9,17. La elevación de los niveles de hidroxiprolina en orina de 24 horas también se ha relacionado con la formación de OH en pacientes con lesión medular⁶, así como el incremento de los niveles de creatin quinasa (CPK) en suero^2,4,8.
Exploraciones complementariasLa gammagrafía ósea es la técnica más sensible para el diagnóstico precoz². También se utiliza para realizar la indicación quirúrgica y predecir la recurrencia postope-ratoria^2,6,9. La detección anormal del radiotrazador en el área de estudio se produce 15 ó 20 días después del traumatismo y suele normalizarse a los 12 meses⁹. La ecografía también ha mostrado su utilidad en el diagnóstico precoz, especialmente en pacientes sometidos a una artroplastia de cadera^2,8. La radiología, la resonancia magnética nuclear (RMN) y la tomografía computarizada (TC) tienen una baja especificidad en las fases iniciales de la OH². El diagnóstico radiológico de la OH se realiza a partir de las semanas 4.ª-6.ª de la detección gammagráfica⁹. A pesar de las diferentes clasificaciones radiológicas existentes, la clasificación de Brooker¹⁸ del año 1973 para la OH de cadera continúa siendo la más extendida (tabla 1). La TC con reconstrucción tridimensional permite calcular el volumen de la OH antes de la cirugía. La TC y la RMN permiten valorar su relación con estructuras vasculares y nerviosas periféricas. El estudio angiográfico preoperatorio sólo se emplea en casos de OH masiva^2,13.

TABLA 1. Clasificación de Brooker de 1973¹⁸ para la osificación heterotópica de cadera

TRATAMIENTOProfilaxisEl mejor tratamiento disponible actualmente es la prevención: un buen control con cambios posturales periódicos y movilizaciones articulares realizadas de forma controlada, son fundamentales para evitar la aparición de nuevos factores de riesgo, tales como úlceras por presión, trombosis venosa profunda y contracturas articulares, evitar la aparición de nuevos factores de riesgo tales como: úlceras por presión, trombosis venosa profunda y contracturas articulares, movilizaciones intempestivas e inmovilizaciones prolongadas^2,19.
Tratamiento físicoCinesiterapia
La cinesiterapia desempeña un papel importante en el mantenimiento del recorrido articular. Su mecanismo de acción se basa en la prevención de contracturas musculares a través de la inhibición de la activación fibroblástica²⁰. Este tratamiento consiste en la realización de ejercicios de recorrido articular activo-asistidos, estiramientos suaves y ejercicios de resistencia en la última fase^20,21, y puede iniciarse 48-72 horas tras la cirugía de la OH²⁰. Los ejercicios de recorrido articular continuos pasivos han gozado de una gran aceptación en nuestro medio pese a no haber mostrado ningún efecto en el metabolismo óseo^2,22. En cualquier caso, la articulación no debe ser forzada por encima del recorrido articular que le cause dolor y debe permanecer en una posición funcional durante el reposo^4,20.
Manipulación bajo anestesia
Descrita por Garland²³ en el año 1991 para mantener el recorrido articular en pacientes con traumatismo craneoencefálico, actualmente no se utiliza por las numerosas complicaciones que conlleva (hematomas, fracturas)⁴.
Terapia física
Las ondas de choque aplicadas a partir de 0,30 mJ/mm² tienen un efecto osteolítico. La terapia con ondas de choque puede indicarse como alternativa o complemento del tratamiento convencional de la OH, tanto en la fase inicial, en la que frena el proceso metaplásico, como durante la fase madurativa, en la que inhibe la síntesis de matriz osteoide y/o favorece la resorción ósea²⁴. Actualmente no hay ninguna publicación que aporte suficiente grado de evidencia para recomendar este tratamiento en la OH. La diatermia y los ultrasonidos no han demostrado eficacia²⁵.
Tratamiento farmacológicoAntiinflamatorios no esteroideos
Este grupo farmacológico ha mostrado una alta eficacia en la prevención de la OH periarticular tras artroplastia total de cadera en ensayos clínicos randomizados doble ciego^26-30. Los AINE son efectivos también en la profilaxis de la OH tras cirugía protésica de otras articulaciones³¹ y en la prevención de recurrencias tras su resección²⁷. El tratamiento con una dosis usual durante 10 días, comenzando el día de la cirugía, parece una pauta suficiente para la profilaxis de la OH³². Deben administrarse perioperatoriamente, antes del desarrollo de los síntomas²⁶. La indometacina es el AINE más estudiado con el que se tiene más experiencia clínica. Ha manifestado su eficacia tanto en la profilaxis de la OH tras artroplastia de cadera como en la prevención de la recurrencia tras su exéresis^29,33-50. Este fármaco actúa a dos niveles: inhibe la diferenciación de las células mesenquimales en células osteogénicas, e inhibe la remodelación postraumática del hueso a través de la supresión de la respuesta de las prostanglandinas². La dosis de indometacina recomendada como profilaxis tras la artroplastia de cadera es 50-75 mg/día por vía oral (vo) durante 5-10 días^51-53, aunque se recomienda su administración durante al menos tres semanas para evitar la recidiva tras la cirugía de la OH⁴. El ácido acetil salicílico^54-56, el ibuprofeno^57-60, el ketorolaco⁶¹, el ketoprofeno⁶², el acetaminofeno⁶³, el diclofenaco^64-68, el na-proxeno^69-72, el meloxicam^35,73,74 y el tenoxicam^75,76son otros AINE que han probado su eficacia en diferentes publicaciones. Pese a estos resultados tan alentadores, algunos estudios han descrito, aunque con resultados dispares, un incremento de fracturas periprotésicas y de huesos largos durante el seguimiento de pacientes tratados con AINE tras artroplastia de cadera^77-79. El principal inconveniente de los AINE son sus efectos secundarios, cuya incidencia se incrementa con el uso profiláctico de anticoagulantes en el postoperatorio inmediato. Por este motivo se ha planteado el tratamiento con inhibidores selectivos de la COX-2 como una opción más segura^29,80. El celecoxib a dosis de 400 mg vo/día durante 7-20 días, como profilaxis tras artroplastia total de cadera, ha mostrado tener la misma eficacia que los AINE clásicos en diversos ensayos clínicos^62,81. El rofecoxib, actualmente retirado del mercado por sus efectos secundarios cardiovasculares, parece ser igualmente efectivo^29,82,83.

Bifosfonatos
Los bifosfonatos son análogos del pirofosfato inorgánico. La mayoría de sus indicaciones derivan de su efecto inhibidor sobre la resorción ósea en la que actúan a tres niveles: inhibiendo el producto fosfato-cálcico, enlenteciendo la agregación de los cristales de hidroxiapatita e inhibiendo la transformación de fosfato cálcico en hidroxiapatita². Parece que también pueden tener un efecto antiinflamatorio a través de la inhibición de la síntesis de interleucina 1⁶. El bifosfonato más estudiado es el etidronato sódico². En 1971 fue utilizado por primera vez en pacientes con enfermedad de Paget. Posteriormente sus indicaciones se ampliaron al tratamiento de la hipercalcemia asociada a neoplasias, osteoporosis, prevención y tratamiento en la fase aguda de la OH en pacientes con lesión medular o profilaxis tras artroplastia de cadera⁸⁴. El efecto inhibitorio del etidronato en la formación de hueso se limita al proceso de cristalización, lo que permite que la calcificación osteoide continúe tras su retirada. Para minimizar este efecto rebote es esencial iniciar este tratamiento lo antes posible, mantenerlo durante un período prolongado y usar dosis altas². La administración de etidronato durante los 6 primeros meses, período en el que se produce la evolución radiológica de la OH²³, frena la formación ósea y elimina el efecto rebote en un 95 % de los casos⁸. En la actualidad no se contempla el tratamiento con etidronato como profilaxis por sus efectos secundarios^2,23, aunque se mantiene su indicación como tratamiento durante la fase inflamatoria. La pauta recomendada para ello es 300 mg/día por vía intravenosa (iv) durante tres días, seguido de 20 mg/kg/día vo durante 6 meses^2,8. La duración del tratamiento debe individualizarse en función de los niveles de FA y los controles gammagráficos⁴. Nuevos bifosfonatos disponibles en el mercado, más potentes y sin efectos secundarios a nivel de la mineralización ósea con las dosis empleadas, han sustituido al etidronato en sus indicaciones. Aunque no se han publicado estudios con un nivel de evidencia suficiente para recomendar su uso en la profilaxis primaria ni secundaria, el alendronato oral, el risedronato oral y el pamidronato endovenoso parecen ser eficaces en la prevención^85,86 y tratamiento^87,88 de la OH.

Otros fármacos empleados
En pacientes con lesión medular no es infrecuente encontrar un estado de hipercoagulabilidad durante la fase de formación de la OH, ya que parece haber una relación entre la aparición de una OH y el desarrollo de trombosis venosas profundas^11,89-91. Aunque para confirmar este vínculo son necesarios nuevos estudios que aporten una mayor evidencia científica, esta hipótesis nos conduce a otra cuestión: ¿son útiles los fármacos anticoagulantes para prevenir o tratar la OH?⁹². Los resultados publicados parecen sostener la utilidad de la warfarina en la prevención de OH^93,94. No hay datos publicados acerca de la heparina sódica ni de la heparina de bajo peso molecular.
RadioterapiaProbablemente la radiación ionizante disminuye la percepción del dolor mediante la eliminación del tejido inflamatorio y la ablación de los receptores del dolor^2,6. Actúa sobre las células en fase de mitosis, alterando el ADN del núcleo^4,20. Este efecto es responsable de la mayoría de los efectos secundarios descritos: tumores (sarcoma), infertilidad, atrofia cutánea y úlceras por presión^2,4,6. Pese a esto, dado que el riesgo de inducción de tumores con dosis menores de 30 Gy es casi inexistente y que se han obtenido excelentes resultados en el tratamiento de la OH, se ha aceptado su indicación como profilaxis tras la artroplastia de cadera² y como prevención de recurrencias tras la resección de la OH¹². Sin embargo, no se ha alcanzado un consenso sobre la indicación de la radioterapia (RT) como profilaxis ni como tratamiento de la OH neurogénica^2,8,23,25,93. Este tratamiento sólo ha mostrado ser efectivo durante el período de formación de la OH⁶, por lo que carece de indicación en la fase madura¹². La mínima dosis de radiación eficaz se ha establecido entre los 6 y 8 Gy^95,96. La administración de RT en dosis única frente a la pauta fraccionada ha obtenido resultados similares en la profilaxis tras artroplastia de cadera^2,13,95-98. Su eficacia en la prevención es independiente de que su aplicación sea previa o posterior a la cirugía^13,97-99. Ante las posibles complicaciones postquirúrgicas se recomienda radiar previamente, aunque en los pacientes que presentan un riesgo elevado de desarrollar una OH es aconsejable realizar una sesión previa a la cirugía (en las 4 horas previas) y otra posterior (durante las primeras 72 horas)^13,97,98. En torno a esto, se ha publicado un metaanálisis¹⁰⁰ que evalúa la eficacia de la RT frente a los AINE en la prevención de la OH tras cirugía de cadera. En el análisis por subgrupos se ha hallado una relación dosis-respuesta en la aplicación de RT postquirúrgica demostrándose que 6 Gy presentaban un efecto similar a los AINE, pero este efecto aumentaba a dosis mayores de RT. No se han encontrado diferencias entre la RT preoperatoria y los AINE.
CirugíaLa exéresis de la OH constituye con frecuencia el único tratamiento disponible capaz de eliminarla cuando es visible radiológicamente^2,8. No obstante, la elevada frecuencia de complicaciones y recurrencias condiciona la necesidad de definir sus indicaciones. Los índices de recurrencia en pacientes con lesión medular oscilan entre el 82-100 % y el 17-58 % según sean evaluados radiológica o clínicamente⁶. La prevalencia de recurrencias es aún mayor en los casos de OH neurogénica²³. La persistencia de una limitación significativa del rango de movilidad de la articulación afecta y de dolor no controlado aumentan sus indicaciones^2,101. Además, se recomienda asociar la cirugía con la administración de AINE⁶⁰ y/o radioterapia² en el período perioperatorio. Por otro lado, la asociación de cirugía y tratamiento con bifosfonatos, en concreto pamidronato, ha obtenido buenos resultados en un estudio retrospectivo⁸⁵. La fase madura de la OH, caracterizada por la ausencia de signos inflamatorios locales, normalidad de los valores de FA, CPK y VSG y controles gammagráficos sin alteraciones, es el momento idóneo para realizar la cirugía. Todos estos parámetros suelen normalizarse tras 12-18 meses del inicio de los síntomas^2,9,23,102. No debe realizarse tratamiento quirúrgico de la OH si no se ha estabilizado la lesión neurológica en pacientes con lesión cerebral²³y/o medular, ni durante la fase inflamatoria de la misma^2,8,103. Tampoco es recomendable retrasar la cirugía más allá de estas situaciones por el incremento de complicaciones a nivel del metabolismo óseo en los pacientes encamados (osteoporosis y frac-turas)¹⁰⁴.
CONCLUSIONESComo resultado de la revisión realizada hemos podido explicar algunos aspectos de esta complicación de interés emergente. En primer lugar destaca el papel que desempeña la prevención en los pacientes con factores de riesgo para evitar la aparición de esta patología. La cinesiterapia ocupa también un lugar en este campo, aunque las escasas publicaciones existentes sobre esta no permiten realizar una recomendación formal. La administración de AINE o RT a dosis bajas como profilaxis constituyen las dos intervenciones terapéuticas con estudios publicados con un nivel de calidad adecuado para aprobar sus indicaciones en el ámbito de la OH ^100,105. Se ha consensuado la necesidad de realizar profilaxis en los pacientes que presentan algún factor de riesgo para desarrollar una OH (profilaxis primaria) y en todos aquellos que hayan sido sometidos a cirugía de la misma (profilaxis secundaria). La elección de un tratamiento u otro (AINE frente a RT) debe realizarse de forma individualizada, en función del riesgo de cada paciente para desarrollar las complicaciones o efectos secundarios de éstos. Los bifosfonatos pueden ser administrados durante la fase de formación. De estos, el más conocido es el etidronato, actualmente relegado por los nuevos bifosfonatos. Sin embargo, son necesarios nuevos estudios bien diseñados para concretar esta sugerencia. Ante una OH consolidada, la cirugía constituye la única opción terapéutica. Numerosos estudios publicados sustentan la recomendación de asociar tratamientos concomitantes (AINE, RT, bifosfonatos) para minimizar las recidivas, aunque, de nuevo, la escasez de ensayos clínicos randomizados controlados obstaculiza la realización de una recomendación sólida y clara al respecto. Por otro lado, no podemos olvidar los actuales avances en el campo de la biotecnología y en el conocimiento del papel que desempeñan las BMP en la iniciación y formación de la OH, conocimiento que nos otorgará en un futuro no lejano la posibilidad de aplicar tratamientos locales más eficaces y sin efectos secundarios sistémicos²⁵.
Tomando como base todo lo expuesto se ha elaborado un algoritmo práctico para el diagnóstico y tratamiento de la OH junto a los servicios de Medicina Nuclear y Oncología radioterápica (fig. 1).

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.

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